Professor Parry Guilford
Cancer Genetics Laboratory, Centre for Translational Cancer Research
University of Otago Dunedin, Nieuw-Zeeland
Ons laboratorium is onlangs begonnen met onderzoek dat gericht is op nieuwe geneesmiddelen te identificeren of te ontwikkelen voor de behandeling en chemoprevention van HDGC (Erfelijke Diffuse Maag Kanker). Tot op heden wordt het werk ondersteund door de Nieuw-Zeelandse Health Research Council met aanvullende financiering van No Stomach for Cancer (Wisconsin, USA) en de De Gregorio Family Trust (New York).
De aanpak van het onderzoek is bekend als ‘synthetische dodelijkheid’. In deze benadering wordt gezocht naar geneesmiddelen die de dood veroorzaken van cellen die een E-cadherine (CDH1) mutatie hebben maar weinig of geen effect op cellen die E-cadherine produceren. In het geval van HDGC, betekent dat aanvallen van de kankercellen, terwijl cellen in de rest van het lichaam met rust gelaten worden (alhoewel CDH1 mutatie dragers een storing in één kopie van het gen hebben, het andere exemplaar werkt goed in normale weefsels, echter de HDGC kankers hebben ook activiteit verloren van de 2e kopie van CDH1).
We nemen drie belangrijke benaderingen in het ontwikkelen van deze geneesmiddelen. De basis van deze benaderingen is een analyse van een paar cellijnen die identiek zijn, echter een lijn uit geen E-cadherine. Ten eerste hebben wij deze cellijnen gescreend met een bibliotheek van 5.000 bekende geneesmiddelen om te identificeren op samenstellingen die preferentieel de E-cadherine-negatieve cellen doden. Deze screening heeft een aantal klassen van geneesmiddelen, die de E-cadherine-negatieve cellen doden, geïdentificeerd. We onderzoeken nu deze geneesmiddelen nader teneinde de geselecteerde, of een combinatie van twee of meer, die kunnen worden gebruikt om de ontwikkeling van geavanceerde kanker in HDGC families te voorkomen (door het doden van kankercellen voordat ze de kans hebben om te ontwikkelen tot levensbedreigende vormen van kanker). Het voordeel van deze ‘bekende geneesmiddelen’ benadering is dat de meeste van deze geneesmiddelen in de screening al zijn gebruikt in de praktijk, en derhalve als veilig voor gebruik worden beschouwd. De tweede benadering is om hetzelfde paar cellijnen te screenen met een bibliotheek van 114.000 chemische stoffen die nog niet klinisch worden gebruikt. Net als bij de ‘bekende geneesmiddel’ screening, heeft dit hoge doorvoer screening ook verscheidene veelbelovende bestandsdelen die we hopen mee te nemen in klinische studies in de komende jaren. Ten slotte hebben we ook een genetische benadering genomen om geneesmiddelen te identificeren. Hiervoor hebben we gespecialiseerde genetische technieken gebruikt om de expressie van elk gen te verminderen in het genoom (ongeveer 18.000) in afzonderlijke experimenten (alles gebeurt op microschaal!). Deze gen ‘neerhalen’ werden in hetzelfde cellijnpaar als eerder gebruikt uitgevoerd. Deze genetische benadering heeft ons een lange lijst van eiwitten die, als uitgeschakeld met een geneesmiddel, zal leiden tot preferentieel een celdood in E-cadherine-negatieve cellen ten opzichte van E-cadherine-positieve cellen. De algemene strategie is om deze gegevens te gebruiken in de selectie van de beste geneesmiddelen of componenten die in onze twee drugs screenings naar voren kwamen. Als we eenmaal gevestigd zijn op onze ‘lange lijst’ van preferentiële geneesmiddelen voor eventuele gebruik in HDGC gezinnen, zullen we beginnen met het selecteren van de beste kandidaten door het testen van hen in verschillende systemen zoals muismodellen voor HDGC.
We verwachten dat de uiteindelijke chemoprevention strategie voor HDGC waarschijnlijk zal inhouden het nemen van geneesmiddelen, zoals degene die we ontwikkelen, voor een korte periode (1-4 weken), gevolgd door een lange periode van geen behandeling (misschien 1-4 jaar), voordat de cyclus wordt herhaald voor zo lang als nodig (d.w.z. een leven lang of totdat een profylactische gastrectomie uitgevoerd). Wij hopen dat deze cyclus strategie ervoor zal zorgen dat er geen kanker (ofwel maag of borst) zal kunnen ontwikkelen tot een formaat waar het gevaarlijk zal zijn.
Hoewel we een uitstekende start van dit onderzoek hebben gemaakt, hebben we een lange weg te gaan om het beste geneesmiddel te selecteren en vervolgens te laten zien dat het een veilige, effectieve oplossing voor de lange ter mijn is.